圖為美國德州大學西南醫(yī)學中心Sean J.Morrison教授作主題演講。

　　經(jīng)濟日報-中國經(jīng)濟網(wǎng)北京7月27日訊  由中國產(chǎn)學研合作促進會主辦，賽爾集團等承辦的“2018生物科技與轉化醫(yī)學國際高峰論壇”今日在京舉辦。

　　美國德州大學西南醫(yī)學中心Sean J.Morrison教授在論壇上作主題演講表示，中國的干細胞研究特別是臨床研究應用方面的發(fā)展迅速，有效地幫助醫(yī)學界進一步為廣大病人服務。他在演講中介紹了實驗室所做的一些成果，包括骨髓中血液和骨髓干細胞環(huán)節(jié)等，并發(fā)現(xiàn)通過干預干細胞可以自動進行造血干細胞功能調節(jié)，抑制腫瘤活動程度。他表示，希望未來能夠通過再生醫(yī)療、再生醫(yī)學來借鑒不同的細胞代謝機制，為病人造福。

　　以下為演講全文：

　　首先非常感謝主辦方對我的邀請，我非常喜歡到中國來，因為中國人非常熱情好客，中國有著悠久的歷史，因為當前在中國也是有大量的投資，是讓人非常激動的。

　　作為干細胞協(xié)會前主席，我想說，非常贊賞中國在干細胞研究方面所扮演領導性的角色，而且干細胞的研究在中國正如火如荼的發(fā)展，我們知道干細胞有巨大的潛力幫助我們開發(fā)出來一些新的治療方法，幫助我們去應對一些疾病，包括像糖尿病等等。

　　即使一些想法是基于非常健全科學的知識，當然有一些療法沒有辦法見效，有些對病人造成影響，還有一些療法需要我們進一步調整和優(yōu)化，才能夠真正起到作用，所有這一切需要做臨床研究，因此在全球我們非常激動中國在測試干細胞療法方面所起到的作用，包括臨床研究的應用，讓我們可以更好了解，到底哪些方法是奏效，哪些是不奏效的，可以幫助我們進一步為病人服務，我給大家介紹一下在我們實驗室所做的一些成果，主要是了解骨髓中血液和骨髓干細胞環(huán)節(jié)，在我們研究當中發(fā)現(xiàn)，其實癌本身就是因為細胞不協(xié)調所產(chǎn)生的，尤其是細胞在組織當中開始以這種沒有得到合理調節(jié)的方式，不斷自我復制和生成從而形成像腫瘤等等情況。

　　在我的實驗室當中，我們所研究一個重點之一就是要了解一下，在骨髓尤其是成骨細胞微環(huán)境的調節(jié)，在骨髓當中有兩類非常重要的細胞，造血干細胞和骨骼干細胞，這個細胞非常重要，幫助我們形成骨骼，而且保持骨骼的結構。他們是我們在實驗室當中研究一個重點，研究興趣所在就在于我們了解一下骨髓干細胞微環(huán)境的調節(jié)，這樣可以更好優(yōu)化細胞，而且更好去并病人生成造血細胞合成骨細胞。

　　大家看一下這是骨髓結構，我剛才講到了，骨髓當中主要有兩類干細胞，一類是成血干細胞，一類是成骨干細胞。我們在骨髓干細胞，尤其是成血干細胞微環(huán)境是什么樣的，因為成血干細胞在臨床上得到普遍應用，通過培養(yǎng)去生成成血干細胞，要通過臨床的方式獲得成血干細胞，如果說我們可以真正去培養(yǎng)生成成血干細胞，而且可以去篩選出來一些相應的成血干細胞，這樣可以幫助我們更好用到臨床當中，所以，我們可以去在骨髓當中獲取成血干細胞來了解成血干細胞的機制。

　　我們的研究15年前就開始了，我們在干細胞當中植入了一些相應的生物標記，這也是我們第一次可以去存化干細胞，用我們的標識來表達，我們也可以通過這個標識知道干細胞位置所在，通過這個方法我們發(fā)現(xiàn)大部分干細胞像這樣一樣，就是在血管附近，尤其是豆狀血管附近，我們發(fā)現(xiàn)他們的位置，他們主要是可以幫助維持以血管附近微觀環(huán)境，比如說2005年的時候，我們研究的情況或者認知跟當前肯定是有所差別的。

　　所以說由于不同的差別，我們覺得檢測所有的模型，首先我們看到，對于有些基因對它進行一定的敲入，看一下這個基因CXCL12，我們進行了一定的研究，通過微環(huán)境的研究，可以知道在哪些環(huán)境中實現(xiàn)造血干細胞再生，通過這種研究我們看到哪些細胞是重要的要素，幫助在人體內實現(xiàn)造血干細胞的維護和再生，通過這些因素的研究，在骨髓里面，對于所有等位基因進行充分的分析，我們可以看到，通過排除法可以把某些細胞進行排除，有些細胞他們是比較能夠促進這些造血干細胞再生，看到不同的細胞類型，在這張圖當中有所列出，而且能夠了解這些因素，這些因素能夠促進造血干細胞的維護。

　　所以，在這種環(huán)境下，可以看到哪些基因能夠幫助我們來維護這些造血干細胞，看一下這張圖，可以看到在底部是骨頭、中間是骨髓、上面也是骨頭，我們看到在綠色的部分按照環(huán)的結構呈現(xiàn)的，在這些環(huán)狀里面，它有很多的血管，這些就是我們看到造血干細胞的存在。事實上它是血管周圍細胞組成了這些環(huán)狀的結構，能夠幫助我們維護這些造血干細胞。我們利用了這種綠色的標記，把這些細胞進行過濾，最后我們看到這些細胞、以及內皮細胞，它的這種接受器以及間質細胞這種關系，這樣把這些細胞進行控制，了解這些細胞的位置，我們看到CXCL12是我們要求維護造血干細胞的因素，它是能夠幫助我們實現(xiàn)造血干細胞的再生。在這個部分我們看到還有很多造血干細胞，在CXCL12里面最大一部分因素就是血管周圍細胞，還有這些間質細胞和基質細胞，這些內皮細胞，它也是和CXCL12有關，它的數(shù)量是比較大的，因此我們把所有不同的細胞類型進行分析，所有的細胞都會成為造血干細胞存在的微環(huán)境，包括之前所說CXCL12，在這里有很多的細胞類型。

　　看藍色的部分，人們認為在微環(huán)境當中，我們目前還沒有找到它的活動環(huán)境，還無法證明這種微環(huán)境是造血干細胞存在必要環(huán)境，但是在底部的綠色我們看到從基因表達的角度來看，這些內皮細胞還有LEPR+基質細胞，他們是造血干細胞維護和微環(huán)境，基于這樣的觀察我們看到如果我們把內皮細胞以及Lepr+細胞這些scf去除的話，我們進行一種實驗，基于之前所說的標記表達的方式，骨髓移植的方法研究小白鼠，我們看到造血干細胞，如果把內皮細胞以及Lepr+細胞里面這些造血干細胞要素去除的話，呈現(xiàn)出左邊這張圖，所以說，它要依賴于內皮細胞所產(chǎn)生的因素生成造血干細胞。

　　另外，在這個領域之中，這些造血干細胞是非常罕見和稀有的，在2005年的時候出版一篇論文講述細胞在微環(huán)境中找到造血干細胞，日本專家?guī)椭�我們分析在骨髓里面如何找到造血干細胞存在。它是比較少的一個部分了，造血干細胞含量非常之少，我們需要對這些骨髓進行成像了解具體干細胞位置在哪里，在這方面有很多的技術優(yōu)勢幫助我們找到造血干細胞的位置，我們看到這些骨頭和骨髓在幻燈片的右邊，這些骨頭之間骨髓位置，利用這種成像技術，利用3D圖像再構技術，可以找到骨髓里面造血干細胞位置在哪里，每一個獨立造血干細胞位置以及周圍鄰居細胞在哪，這是具體的數(shù)據(jù)，右邊黃色的區(qū)域就是我們標記出造血干細胞位置所在。

　　進一步分析一下，這樣一個短片，在播放短片之前，跟大家看一下白色的部分，這是骨頭中間是骨髓，這些造血干細胞在短片里面是綠色的，而且是亮綠色的，也就是說這些微環(huán)境中的細胞它是紅色的。

　　——視頻播放——

　　播放這樣的一個短片，停止，我想告訴大家的就是，這個細胞看起來很像我們之前所說造血干細胞，基于我們標記技術，而且它非常典型，在過去時常有造血干細胞存在，看綠色的血管，事實上這些造血干細胞都是和這些豆狀血管聯(lián)系在一起，這樣保證造血干細胞需要的氧分，事實上，可以找到不同類型造血干細胞，利用這種成像技術，它是和基因相關，所以說不同的細胞之間也是有相同的關系。

　　我們來穿越骨髓找到每一個獨立造血干細胞，對他們進行成像來分析這些造血干細胞和細胞的互動，能夠利用這種成像技術找到一個非常高清晰度的工具來研究這些造血干細胞，它是如何被維護、被再生的。

　　再回到剛才所說的骨髓，可以看到有這么多的造血干細胞，甚至有成千上萬造血干細胞，我們也證實大部分的80%造血干細胞和豆狀血管聯(lián)系在一起，另外20%和其他類型血管存在一起。

　　總結，我們想告訴大家這些信息，這些造血干細胞存在于這些周圍微環(huán)境當中，這些細胞能夠保證這些造血干細胞維護，關于這些骨骼干細胞在骨髓中有一些不同類型骨骼干細胞，通常會有一些新的骨頭生長，這個過程當中也需要干細胞，如果體內不能夠產(chǎn)生足夠骨骼干細胞，你就會有骨骼方面的疾病，可以來分享一下，這些細胞和骨骼干細胞之間的關系，造血干細胞和骨骼干細胞關系是什么樣子？通過這種Lepr+細胞的研究，我們發(fā)現(xiàn)在骨髓中CFU—F主要的來源，這些細胞僅僅有0.3%的存在于骨髓細胞當中，但是我們知道它形成了94%的纖維原細胞群，有時候人們在臨床中就會使用這些纖維原細胞，把它放在培養(yǎng)皿當中進行觀察，利用不同的微環(huán)境來進行培養(yǎng)。

　　比較有趣一點，這些標記物它是目前所使用最佳標記物，通常也知道這些細胞都存在在這里，但是這些細胞身份以及細胞生理學特性不太了解，所以我們使用第一個標記物幫助我們更好了解這些細胞，了解細胞功能性。

　　我們可以對這些細胞進行成像，進行光譜、質譜圖的拍攝，幫助我們了解這些成骨細胞的作用，對它進行分析，找到兩個月小白鼠進行分析，以及十個月小鼠進行分析，隨著時間推移，14個月大的話，大部分變成為這些成骨的細胞，在細胞生長過程當中，有些細胞變成成骨細胞，有些細胞位成骨細胞提供維護所需要的因素，所以說比較有趣一點，人們都在尋找一種新的微環(huán)境能夠幫助我們培養(yǎng)這些成骨細胞來形成新的骨頭。這些細胞維護了承認干細胞的存在，大部分的細胞，比如說骨折是如何愈合的都是靠這些細胞，另外我們也要明白這些因素就是在成人骨髓當中，這些骨髓有很多的脂肪，尤其在成人生長過程當中，而且這些脂肪之中也會有一些干細胞的存在，有時候它會造成一種軟骨，我們知道大部分軟骨它是在生長過程當中出現(xiàn)的，因此這些軟骨它不是說從這種Lepr+細胞里面出現(xiàn)，假如說有一些骨折，這些軟骨找到骨折的地方彌補骨折的地方。

　　最后，進行總結。這些Lepr+細胞它是維持我們血液中造血干細胞存在重要因素，而且能夠幫助我們來實現(xiàn)成人骨骼的生長，尤其骨骼中骨折出現(xiàn)的時候，這些細胞彌補骨折，因此，在骨髓中也有一些未發(fā)現(xiàn)生長的因素，我們也需要不斷的培養(yǎng)來了解這些成骨細胞成長機理，以及細胞的作用�？赡茉诠撬柚校�有些細胞它能夠利用新的方式存在，可能有些干細胞是我們不了解的。

　　我們在想那是不是有其他一些因子可以幫助我們去了解他們功能，是不是之前沒有研究過，其實在這方面確實有一些細胞，就像關于微蛋白質的研究，我們把它叫做是一個（C型零激素超加組分泌性硫酸化糖）蛋白，這個命名不是從生物學的角度，名字本身沒有辦法了解生物學的功能，但是我現(xiàn)在給大家展示其實它是一個成骨生長因子，如果要形成成年的成骨，骨骼所需要的，它是有一系列Lepr+細胞子級，成骨細胞表達出來的，他們可以促成骨骼生長，首先去做Osteolectin了解到，把它放在一個小鼠當中看到，隨著小鼠年齡增長，如果缺乏這一種因素的話，它的骨質流失會加速，如果我們進行量化的研究，你會發(fā)現(xiàn)，其實在兩個月的時候，其實骨質流失的效果并不明顯，但是如果時間更長的話效果更加明顯。

　　為什么我們需要使用它，能夠保持骨骼結構呢？是因為它是我們成骨過程當中一部分，如果缺失的話，沒有辦法更好維持骨骼的結構。在這里也可以看到通過鈣黃綠素進行雙標，對于礦物質沉積率有所影響，包括對于肌酐有所影響。如果說我們重組骨鈣素在體內培養(yǎng)的話，如果把它注入到小鼠當中，可以在一個月當中快速促成骨的生成。

　　所以在這里可以看到，通過這一個過程，就像人，如果說他經(jīng)過了卵巢切除術之后可以會引起骨質疏松癥，像美國藥監(jiān)局批準了一種藥，這種藥可以去減緩骨質疏松癥，這里是我們一般的骨，第二張圖是一個月之后骨的情況，第三張圖經(jīng)過了一個月注射之后的情況，最后在一個月完成之后骨的情況，在這里看到，經(jīng)過了卵巢切除術之后如果通過注射我們這一類成分，它可以促成骨的生長。

　　我們覺得成骨生長因子Osteolectin可以成為我們治療骨質疏松和骨質流失的方法。當然我們還需要進一步探究這里面原因。

　　此外，還給大家介紹一下，其實我們對于干細胞代謝組學也是非常感興趣，因為干細胞各不相同，他們的差異性也給我們帶來研究重要挑戰(zhàn)，我們可以評估干細胞有不同活動的表現(xiàn)，可以去使用，一般來說去了解干細胞的代謝組學的話，有大量的樣板，上百萬的細胞群，但是我們已經(jīng)開發(fā)出來一種方法，這種方法可以幫助我們去對稀有細胞群進行代謝組學的研究，我們在一個較大的實驗室當中完成這些方面研究，如果說我們可以對上百萬的樣本要求減少到對于一萬個細胞的研究，它可以在一個單一實驗室完成。我們可以了解一個正常組織干細胞是怎么樣的，包括來自于不同部分干細胞的生物的功能是有所不同的，為了這樣做，這里可以看到，做了一個凈化系統(tǒng)，或者分離的系統(tǒng)，因為通過這種方式可以大家單一功能干細胞。在這樣做的過程當中，我們只需要去找到有60個不同這種干細胞組，我們就不再需要那么多樣本。

　　其實，我們只是需要16種不同代謝標識來指示不同造血細胞類型，在這個過程當中，他們都會有自己獨特生物標識，而且干細胞之間是有所不同的。在之前干細胞生物學研究當中，或許我們沒有做細分的研究，再來看一下，如果說干細胞它有較高的維C含量的話，隨著干細胞血液細胞差異性不斷的變化，他們抗壞血酸的水平有所不同，這也展示了干細胞差異性所在。

　　大家知道，對于大部分哺乳動物來說，也包括了小鼠他們都是使用抗壞血酸來調控造血干細胞的功能。因為我們知道其實在這個凈化過程當中，酶它通過這樣一個變化的方式，它可以去失去維C，這可以說是開創(chuàng)性一步。我們知道為什么呢？VC在干細胞過程當中如此重要呢？因為在這里可以看到，抗壞血酸它在小鼠肺部合成的，如果所有小鼠他們都能夠比較健康，他們的所攝取的食物VC水平有所不同，我們發(fā)現(xiàn)如果這個小鼠缺乏VC的話，他們抗壞血酸的含量會降低，我們可以看到，隨著抗壞血酸水平不斷減少，我們發(fā)現(xiàn)造血干細胞消耗頻率增加了。所以如果說要獲得干細胞性能的話，我們需要進行轉入，需要有更多干細胞的活動，尤其是那些如果抗壞血酸含量比較低的話，消耗頻率有所增加，我們可以通過它來了解腫瘤形成機制。

　　因為，我們發(fā)現(xiàn)VC它其實可以幫助我們去抑制腫瘤的活動程度，當然簡而言之，這個機理抗壞血酸它所起到的作用是什么呢？它主要和Tet2的功能息息相關，Tet2是一種限制體內功能輔因子，可以看到Tet2功能是什么呢？把5MCDNA進行轉錄，在干細胞當中可以明顯看到如果說抗壞血酸水平比較低的話，轉錄過程和轉錄量有所下降。但是如果把抗壞血酸消除，從它的背景效應當中消除，你可以看到，你的Tet2的功能也被消除了，所以抗壞血酸其實控制了Tet2相應功能的水平，這其實對我們來說還是非常驚訝的，因為Tet2的功能，其實與抗壞血酸水平所控制的，因為Tet2其實是一種酶，負責調節(jié)造血干細胞的功能，并且抑制骨髓性白血病的發(fā)展，如果Tet2變異的話，可能會引發(fā)白血病，我們的模型就是把干細胞去除，馬上就會推動Tet2活動，從而幫助我們抑制白血病的生成，這一個實驗本身我們知道，如果說一個細胞是缺乏VC的話，如果把它轉錄到含有正常VC水平，如果說它轉錄不是很合適的話，就沒有辦法起到很好的效果。

　　但是如果說干細胞可以自動取調節(jié)它的造血干細胞功能的話，如果缺乏VC的話，Tet2活躍性有所減少，這種方式直接通過干預干細胞可以去自動的來進行造血干細胞功能調節(jié)。

　　通過這種方式，我剛才講到了，如果說出現(xiàn)了抗壞血酸水平的降低，它到底是不是增加骨髓的增生呢？我們需要思考它的變異情況，我們得到了三種不同的血液細胞，把它轉化成有著正常抗壞血酸水平的小鼠，有著較少抗壞血酸水平的小鼠，我們可以通過這樣比較，會發(fā)現(xiàn)如果說把抗壞血酸去除的話，他們的表現(xiàn)是有所不同的。

　　如果把老鼠變成了含有正常抗壞血酸水平的老鼠，它能夠得到相應的Fit3的情況，否則的話會出現(xiàn)類似于白血病的狀況，如果把細胞從一系列背景當中取出，如果出現(xiàn)變異的話會影響Tet2功能，像藍色的線就是小鼠大概需要一年的時間經(jīng)過變異才能夠獲得白血病。但是如果說，通過去減少抗壞血酸水平，小鼠用不到100天的時候就會生成白血病。

　　可以看到，如果給老鼠喂含有高抗壞血酸食物的話，可以拯救老鼠，可以讓它免予罹患白血病。你可以看到，對于造血干細胞來說，如果和其他細胞相比，它所含有VC含量更高。此外，我們要記得5%的人群他們抗壞血酸水平跟實驗室當中老鼠含抗壞血酸水平是一致的，這是人群當中的概率，如果說是低于一般水平這些人群，他們罹患癌癥的風險將會更高一些。剛才講到了，對于罹患白血病的風險，如果說你們VC水平達到日常要求，你們罹患的風險也會更低一些。我們覺得這是非常重要的，尤其是在近年來，我們認識到了，有一部分人當他們年齡不斷增加的話，當他們接受抗癌治療的時候，他們干細胞可以幫助他們去生成一些身體部分，但是，我們知道，如果說干細胞不斷的去累積到變異的話，當然也一些變異其實是有好處的。所以，我們與其說要讓所有的干細胞他們同樣的發(fā)揮作用來推動造血干細胞的話，其實，整個干細胞他們是在造血和造骨方面所起到的作用有所不同。

　　所以人們也正在不斷去探測這一點，因為我們知道他們罹患白血病概率有所不同，另外幫助我們更好了解其他跟衰老相關疾病成因，包括心血管類的疾病。如果大家失去了之前所說這種因素，必須要進行VC的補充，這樣的話能夠彌補之前的損失。我們也希望能夠不斷來監(jiān)測人體內VC的含量，因為根據(jù)我們的預測，一大部分患者他們都是因為缺少VC導致了一些疾病，這些患者他們需要一定程度VC來補充之前所缺失的這些因素，尤其是我們之前所說抗壞血酸對于這些人體的影響，因為抗壞血酸鹽含量比較低，它就會容易患癌癥，另外我們對這些罕見細胞群進行了代謝（功率）的分析，現(xiàn)在我們看到在人體中有至少300多種不同類型的細胞代謝的方式，這些不同細胞代謝功能可以提前去進行分析，我很高興我們在未來可以更好學習這些細胞代謝功能，以及代謝組學，我們希望能夠通過再生醫(yī)療、再生醫(yī)學來借鑒這些不同的細胞代謝機制。

　　這是我演講最后，在我實驗室里面有很多專家，大家看到他們都為我的研究貢獻了自己真知灼見，其中有兩個比較出名的，最出名幾位專家他們是決定要來到中國進行工作，Bo Zhou在中國科學院上海進行工作，盡管在美國可以找到工作，但是他們依然回到中國。Rui Yue是同濟大學的教授，他發(fā)現(xiàn)了我們之前所說不同類型的化學物質對于人體的影響。